VACCINI PFIZER CON MRNA DIFETTOSO. Caso Occultato da EMA ma Svelato da BMJ
La notizia è clamorosa ma per ora non è ancora approdata sui media di maintream. Mentre agenzie e quotidiani di tutto il mondo danno grande rilievo alla decisione della autorità danesi di fermare la vaccinazione con il siero a base di vettore ricombinante di AstraZeneca (sviluppato dallo Jenner Institute della Oxford University) per il rischo di trombosi con coaguli nel sangue (concausa anche dell’infezione virale grave da Covid-19), è stato al momento ignorato un importantissimo articolo scientifico pubblicato sul prestigioso BMJ (British Medical Journal).
In esso il giornale scientifico di Londra (quindi certamente orgoglioso del vaccino creato ad Oxford) svela un incidente clamoroso che sarebbe stato occultato da Pfizer ed EMA (European Medicines Agency) in relazione ad alcuni lotti di vaccini difettosi consegnati all’Unione Europea dalla multinazionale americana che commercializza il principio attivocreato dalla tedesca BioNTech, entrambe controllate indirettamente dal nuovo guru dei vaccini Bill Gates.
La news dello stop in Danimarca agli antidoti contro il Covid di AstraZeneca assume grande rilevanza perché già l’Austria ne ha sospeso l’utilizzo dopo la morte di un’infermiera direttamente correlata all’inoculazione ed anche la Lettonia ne ha bloccati alcuni lotti. Negli stessi giorni in cui il temerario Ministero della Salute italiano ne ha invece l’esteso l’utilizzo anche agli over 65 nonostante una marea di reazioni avverse gravi registrate dal sito EudraVigilance a livello europeo.
Poche minuti dopo la pubblicazione di questo articolo è giunta la notizia che anche l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha bloccato un lotto di vaccini AstraZeneca creando forte allarmismo nella Federconsumatori.
Proprio per la delicatezza e complessità scientifica della questione inerente i vaccini difettosi Pfizer-Biontech riportiamo integralmente l’articolo pubblicato su BMJ dalla giornalista affiliata Serena Tindari di Berna (Svizzera). La traduzione dall’Inglese all’Italiano è stata curata da Gospa News. I numeri accanto ad alcune parole corrispondono ai riferimenti nelle note in calce al testo.
LA FUGA DI DATI DELL’EMA COVID-19
E COSA CI DICE SULL’INSTABILITÀ DELL’MRNA
di Serena Tinari
pubblicato il 10 marzo 2021 su BMJ
I documenti trapelati mostrano che alcuni dei primi lotti commerciali del vaccino covid-19 della Pfizer-BioNTech avevano livelli inferiori alle attese di mRNA intatto, sollevando domande più ampie su come valutare questa nuova piattaforma di vaccini, scrive Serena Tinari
Durante la sua analisi del vaccino Pfizer-BioNTech covid-19 a dicembre, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) è stata vittima di un attacco informatico.1 Più di 40 megabyte di informazioni classificate dalla revisione dell’agenzia sono stati pubblicati sul dark web, e diversi giornalisti, compresi quelli del BMJ, e accademici di tutto il mondo hanno ricevuto copie delle fughe di notizie. Provengono da account di posta elettronica anonimi e la maggior parte degli sforzi per interagire con i mittenti non ha avuto successo. Nessuno dei mittenti ha rivelato la propria identità e l’EMA afferma che sta conducendo un’indagine penale.
Il BMJ ha riesaminato i documenti, dai quali risulta che i regolatori (osservatori-controllori EMA – ndr) nutrivano grandi preoccupazioni per quantità inaspettatamente basse di mRNA intatto in lotti del vaccino sviluppato per la produzione commerciale.
AIFA BLOCCA LOTTO DI VACCINI ASTRAZENECA IN ITALIA. Dopo l’azzardato ok del Ministero agli over 65
Gli scienziati dell’EMA avevano il compito di garantire la qualità della produzione – gli aspetti di chimica, produzione e controllo della presentazione di Pfizer all’EMA – preoccupati per “specie di mRNA troncate e modificate presenti nel prodotto finito”.
Tra i tanti file trapelati a The BMJ, un’e-mail del 23 novembre di un alto funzionario dell’EMA ha delineato una serie di problemi. In breve, la produzione commerciale non produceva vaccini secondo le specifiche previste e le autorità di regolamentazione non erano sicure delle implicazioni. L’EMA ha risposto presentando due “obiezioni importanti” a Pfizer, insieme a una serie di altre domande che desiderava avessero risposta.
L’e-mail ha identificato “una differenza significativa nella% di integrità dell’RNA / specie troncata” tra i lotti clinici e quelli commerciali proposti, dal 78% al 55% circa. La causa principale era sconosciuta e l’impatto di questa perdita di integrità dell’RNA sulla sicurezza e sull’efficacia del vaccino era “ancora da definire”, si legge nell’e-mail.
Infine, il 21 dicembre, l’EMA ha autorizzato il vaccino Pfizer-BioNTech. Il rapporto di valutazione pubblica dell’agenzia, un documento tecnico pubblicato sul suo sito web, ha rilevato che “la qualità di questo medicinale, presentato nel contesto di emergenza dell’attuale pandemia (covid-19), è considerata sufficientemente coerente e accettabile”. 2
Non è chiaro come siano state soddisfatte le preoccupazioni dell’agenzia. Secondo una delle e-mail trapelate del 25 novembre, notizie positive erano arrivate da una fonte sconosciuta negli Stati Uniti: “Gli ultimi lotti indicano che la % di RNA intatto è tornata intorno al 70-75%, il che ci lascia cautamente ottimisti sul fatto che ulteriori dati potrebbero affrontare il problema “, diceva l’e-mail.
Un colpo mancato? Inoltre, non è chiaro se gli eventi di novembre costituiscano un quasi incidente nella produzione commerciale di vaccini a mRNA.
L’EMA afferma che le informazioni trapelate sono state parzialmente alterate, spiegando in una dichiarazione che “mentre le singole e-mail sono autentiche, i dati di diversi utenti sono stati selezionati e aggregati, sono stati creati screenshot da più cartelle e caselle di posta e sono stati aggiunti titoli aggiuntivi dagli autori”. 3
Ma i documenti offrono alla più ampia comunità medica la possibilità di riflettere sulle complessità della garanzia di qualità per i nuovi vaccini a mRNA, che includono tutto, dalla quantificazione e l’integrità dell’mRNA e dei lipidi trasportatori alla misurazione della distribuzione delle dimensioni delle particelle e dell’efficienza dell’incapsulamento. Di particolare interesse è l’instabilità dell’RNA, una delle variabili più importanti relative a tutti i vaccini a mRNA che finora ha ricevuto scarsa attenzione nella comunità clinica. È un problema rilevante non solo per il vaccino della Pfizer-BioNTech, ma anche per quelli prodotti da Moderna, CureVac e altri, 4 nonché per un vaccino mRNA di “seconda generazione” perseguito dall’Imperial College di Londra.5
L’instabilità dell’RNA è uno dei maggiori ostacoli per i ricercatori che sviluppano vaccini a base di acido nucleico. È la ragione principale dei rigorosi requisiti della catena del freddo ed è stata affrontata incapsulando l’mRNA in nanoparticelle lipidiche (scatola).
“La molecola di mRNA completa e intatta è essenziale per la sua potenza come vaccino”, il professore di biofarmaceutica Daan J.A. Crommelin e colleghi hanno scritto in un articolo di revisione sul Journal of Pharmaceutical Sciences alla fine dell’anno scorso. “Anche una reazione di degradazione minore, ovunque lungo un filamento di mRNA, può rallentare o arrestare gravemente le prestazioni di traduzione adeguate di quel filamento e quindi provocare l’espressione incompleta dell’antigene bersaglio”. 6
Crommelin e colleghi notano che le linee guida normative specifiche per i vaccini a base di mRNA devono ancora essere sviluppate e i tentativi del BMJ di chiarire gli standard attuali non hanno avuto successo.
Trasparenza e riservatezza
Il BMJ ha chiesto a Pfizer, Moderna e CureVac, oltre a diversi regolatori, quale percentuale di integrità dell’mRNA considerano accettabile per i vaccini contro covid-19. Nessuno ha offerto alcun dettaglio.
La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, l’autorità di regolamentazione dei medicinali del Regno Unito, ha riconosciuto la mancanza di una percentuale specifica di integrità dell’RNA, ma ha rifiutato di fornire ulteriori dettagli. “I criteri di accettazione del limite di specifica sono riservati dal punto di vista commerciale”, ha affermato l’agenzia in una e-mail.
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ordinato al BMJ di leggere i suoi documenti guida7,8 e la sua revisione del vaccino Pfizer,9 ma nessuno di questi specifica la percentuale di RNA richiesta dall’agenzia. Alla domanda di commento, il regolatore ha indicato Pfizer: “le informazioni che cerchi e non trattate nel Memorandum di revisione della FDA devono essere indirizzate a Pfizer”.
Nella successiva corrispondenza, FDA, EMA e il dipartimento del governo canadese Health Canada hanno dichiarato che le informazioni specifiche relative ai criteri di accettabilità sono riservate.
L’EMA ha riconosciuto, tuttavia, che l’efficacia del vaccino dipende dalla presenza di quantità adeguate di mRNA intatto. Nel caso dei lotti commerciali che per primi hanno dato l’allarme, l’agenzia ha detto al BMJ che i livelli di mRNA troncato “e le quantità di una potenziale proteina prodotta dall’mRNA troncato sarebbero troppo bassi per costituire un rischio per la sicurezza”. L’EMA non ha commentato in che modo l’mRNA troncato potrebbe influire sull’efficacia. Il problema è stato risolto in modo soddisfacente, ha sottolineato l’agenzia, quando sono state fornite ulteriori informazioni dal produttore.
Health Canada ha dichiarato al BMJ che Pfizer aveva condotto indagini sulla causa principale della ridotta integrità nei lotti di vaccini commerciali e “sono state apportate modifiche ai loro processi per garantire che l’integrità fosse migliorata e allineata a quanto visto per i lotti di studi clinici.” Health Canada ha affermato che le tre agenzie hanno successivamente stabilito che “non vi era alcuna preoccupazione per l’integrità dell’RNA o altre specifiche del prodotto”.
La corrispondenza nei documenti trapelati suggerisce che FDA, Health Canada ed EMA erano allineati su specifiche clinicamente qualificate di integrità percentuale dell’mRNA. Health Canada ha confermato al BMJ che le autorità di regolamentazione “hanno lavorato insieme per allineare tali requisiti”, ma tutte le agenzie hanno rifiutato di condividere con The BMJany le specifiche in quanto tali informazioni erano commercialmente sensibili.
Pfizer ha anche rifiutato di commentare la percentuale di integrità dell’mRNA a cui mira, né affronterebbe domande sulla causa della percentuale inaspettatamente bassa di integrità dell’mRNA in determinati lotti, lasciando aperta la questione se potrebbe accadere di nuovo.
Pfizer ha sottolineato: “Ogni lotto di vaccini viene testato dal laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali – l’Istituto Paul Ehrlich in Germania – prima del rilascio del prodotto finale. Di conseguenza, la qualità di tutte le dosi di vaccino immesse sul mercato in Europa è stata sottoposta a doppi test per garantire la conformità alle specifiche concordate con le autorità di regolamentazione “.
Il direttore degli affari societari di Moderna, Ray Jordan, ha rifiutato di rispondere a nessuna delle domande del BMJ, affermando: “A questo punto, Moderna non offrirà commenti aggiuntivi su questi argomenti”.
CureVac, il cui vaccino mRNA è stato presentato per la “revisione continua” dell’EMA a febbraio 10, ha detto al BMJ che “è troppo presto per fornire dettagli”.
La carenza di informazioni può riflettere la mancanza di certezza, anche tra le autorità di regolamentazione, su come valutare pienamente le prove per questa nuova tecnologia. Il professor Crommelin ha dichiarato al BMJ che, “Per i prodotti piccoli e a basso peso molecolare, l’integrità dell’ingrediente farmaceutico attivo è in genere vicina al 100%”. Ma per i vaccini a mRNA? “L’esperienza con l’integrità dell’mRNA è limitata.”
Nanoparticelle lipidiche: dove vanno e cosa fanno?
Concepite tre decenni fa, le terapie basate sull’RNA11 hanno a lungo ispirato l’immaginazione per il loro potenziale teorico di trasformare le cellule del corpo in “una fabbrica di farmaci su richiesta” 12. Ma nonostante i pesanti investimenti da parte dell’industria biotecnologica, la traduzione dal banco al letto era costantemente ostacolato dalla fragilità dell’mRNA.
Nel corso degli anni, i ricercatori hanno tentato di risolvere l’instabilità intrinseca incapsulando l’mRNA in nanocarrier costituiti da polimeri, lipidi o materiali inorganici. Le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono state scelte da Moderna, Pfizer-BioNTech, CureVac e Imperial College London per i loro vaccini covid-19. Ciò ha attirato l’attenzione di specialisti nel campo della biotecnologia farmaceutica, alcuni dei quali hanno espresso preoccupazione per ulteriori incognite.
In una rapida risposta pubblicata su bmj.com, JW Ulm, uno specialista in terapia genica che ha pubblicato sul targeting tissutale dei vettori terapeutici, 13 ha espresso preoccupazioni sulla biodistribuzione degli LNP: “Al momento, relativamente poco è stato riportato sulla localizzazione dei tessuti di gli LNP utilizzati per racchiudere l’RNA messaggero che codifica per la proteina spike SARS-CoV-2, ed è fondamentale disporre di informazioni più specifiche su dove esattamente stanno andando le nanoparticelle liposomiali dopo l’iniezione. “14
Non è noto che le preoccupazioni di Ulm possano avere implicazioni per la sicurezza dei vaccini. Ulm ha dichiarato a The BMJ: “Pfizer-BioNTech e Moderna hanno fatto un lavoro straordinario aumentando rapidamente la produzione di un sistema così nuovo in modo rapido, che è davvero un traguardo tecnologico di riferimento. Tuttavia, gli studi di farmacocinetica, con la conferma di un laboratorio indipendente, sono essenziali per accertare la potenziale citotossicità e tossicità macroscopica, soprattutto data la probabilità di iniezioni di richiamo per mesi o anni, poiché i modelli di traffico di tessuti del carico utile del vaccino mRNA determineranno quali cellule e tessuti vengono uccisi dai linfociti T citotossici in ogni ciclo. “Data la variazione nelle formulazioni di LNP, non è chiaro quanto siano rilevanti i precedenti esperimenti su animali per rispondere a questa domanda.
I regolatori e i produttori contattati dal BMJ per questo articolo non hanno voluto rispondere a nessuna delle domande sollevate dalla rapida risposta di Ulm.
Serena Tinari, journalist
serena.tinari@re-check.ch
GOSPA NEWS – WUHAN.GATES REPORTAGE
GOSPA NEWS – INCHIESTE CORONA VIRUS
Footnotes
Competing interests: I have read and understood the BMJ Group policy on declaration of interests and have no relevant interests to declare.
Provenance and peer review: commissioned; externally peer reviewed
This article is made freely available for use in accordance with BMJ’s website terms and conditions for the duration of the covid-19 pandemic or until otherwise determined by BMJ. You may use, download and print the article for any lawful, non-commercial purpose (including text and data mining) provided that all copyright notices and trade marks are retained. https://bmj.com/coronavirus/usage
References
1 European Medicines Agency. Cyberattack on the European Medicines Agency (press release). 2020. https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-european-medicines-agency
2 European Medicines Agency. European public assessment report (EPAR) 2020.https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
3 European Medicines Agency. Cyberattack on EMA—update 6. (press release). 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-ema-update-6
4 World Health Organization. The covid-19 candidate vaccine landscape. 2021 .https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
5 Cormier Z. The second-generation covid vaccines are coming. Scientific American 2021. https://www.scientificamerican.com/article/the-second-generation-covid-vaccines-are-coming/
6 Crommelin DJA, Anchordoquy TJ, Volkin DB,Jiskoot W, Mastrobattista E. Addressing the cold reality of mRNA vaccine stability. J Pharm Sci2021;110:997-1001.doi:10.1016/j.xphs.2020.12.006 pmid:33321139CrossRefPubMedGoogle Scholar
7 US Food and Drug Administration. Development and licensure of vaccines to prevent covid-19/Guidance for industry. 2020. https://www.fda.gov/media/139638/download
8 US Food and Drug Administration. Emergency use authorization for vaccines to prevent covid-19/Guidance for Industry. 2021. https://www.fda.gov/media/142749/download
9 US Food and Drug Administration. Emergency use authorization (EUA) for an unapproved product review memorandum. 2020. https://www.fda.gov/media/144416/download
10 European Medicines Agency. EMA starts rolling review of CureVac’s covid-19 vaccine (CVnCoV) (press release). 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-curevacs-covid-19-vaccine-cvncov
11 Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeutics–developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov2014;13:759-80.doi:10.1038/nrd4278 pmid:25233993CrossRefPubMedGoogle Scholar
12 Garde D. The story of mRNA: how a once-dismissed idea became a leading technology in the covid vaccine race. STAT News 2020. https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
13 Ulm JW, Perron M, Sodroski J, Mulligan RC.Complex determinants within the Moloney murine leukemia virus capsid modulate susceptibility of the virus to Fv1 and Ref1-mediated restriction. Virology2007;363:245-55.CrossRefPubMedGoogle Scholar
14 Ulm JW. Rapid response. Re: Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ 2020. https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037/rr-19
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